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低取代度羥丙基甲基纖維素和固態製劑

2014/9/29 17:18:17

本發明提供可改善潤濕性的低取代度羥丙基甲基纖維素和含有該纖維素的固態製劑,所說的低取代度羥丙基甲基纖維素即使在與以前相同的添加量、配合組成的條件下也可以顯著縮短固態製劑的崩解時間。具體地說是提供每葡萄糖單元的羥丙氧基的平均取代摩爾數為0.04~0.1的低取代度羥丙基甲基纖維素和含有該纖維素的固態製劑。

1.低取代度羥丙基甲基纖維素,其特征在於,每葡萄糖單元的羥丙氧基的平均取代摩爾數為0.04—0.1

2.固態製劑,其特征在於舍有權利要求1中記載的低取代度羥丙基甲基纖維素。

低取代度羥丙基纖雛素和固態

本發明涉及一種低取代度羥丙基甲基纖維素和含有其的固態製劑,所說的低取代度羥丙基甲基纖維素可以改善潤溫性,即使使用與以前相同的添加量和配合組成,也可以明顯縮短固態製劑的崩解時問,

低取代度羥丙基甲基纖維素,在許多法定用書中作為醫藥品添加羽收栽,是作為崩解劑而廣泛使用的一種物質.添加崩解劑的目的是縮短片劑、顆粒稠、膠囊荊等固態製荊的崩解時間,

片劑的崩解是規定藥物的生物利用度的重要因素之一.藥物從消化道內的吸收,是隨著片劑的崩解、藥物向消化道液內的溶解而進行的.近年來,從藥物的有效利用和同等性評價的觀點出發,開始重新評價片劑等固態製稠的溶出試驗,溶出快的製劑可以確保有效性或等效性,因此,對於片劑來說,正在需求一種崩解更快的片荊.

目前廣泛使用的崩解荊有羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物,敷甲基澱粉鈉、部分伍化澱粉等澱粉衍生物,交聯聚乙烯基吡略烷酮等合成高分子,根據各崩解劑的崩解力(膨潤力)、成型性、吸溫性、著色穩定性、適用藥物的配合適應性來判斷選擇崩解劑。

特別地,低取代度羥丙基甲基纖維素具有非離子性、吸濕性低、著色穩定性優良、與許多藥劑的配合適應性優良等優點,但是對於某些種類的藥劑以及某些種類的處方來說,與其他添加劑相比,其有時無法縮短崩解時問至目的時間,因此正謀求改善其這一缺點,

由粉末顆粒構成的片劑的崩解機理是,消化道液等液體(水)通過毛細管進入片荊內部,然後水溶性物質水解,崩解荊等被水潤溫,顆粒膨潤,由此效果使構成顆粒分散.因此,水進入片劑內部是片劑崩解的第1階段.

所說的水進入片劑內部的速度,如下述Xashburn公式所示,與片劑有關的因素(R)、與試液有關的因素(Y、Tl)、與二者有關的因素(e)複雜地聯係在一起(製荊設計法(1)、知人書館、p507,(1971).

L2={(RYcose)/(2Tl)}t

(式中,L是在時間t內被潤濕的毛細管長度,R是毛細管半徑,Y是液體的表麵張力,r是液體的粘度,e是固一液界麵的接觸角.)

片劑的崩解時間受藥劑的種類、配合量等的左右,在目的片製大小、藥荊配合量等的製約下,難以達到目的崩解時間的製劑也不少.

作為使片羽迅速崩解的一般手法,有增加崩解劑的添加量、增加片劑內部的空隙率等方法.但是,增加崩解劑添加量的方法會使片荊變大,改善效果有限,另一方麵,增加空隙率的方法是通過降低壓縮粉末成形為片荊時的成形壓力實現的,但也存在片荊硬度降低的缺點.

片劑的崩解時間,在片劑組成、崩解荊的配合量等相同,即片劑內部的空隙(毛細管半徑)相同、環境(試驗液)相同的場合下,根據前迷的Washburn公式,隻受潤濕性(回一液界麵的接觸角)的支配.

從Gissinger等人的報告(DrugDev.Ind.Pharm.6(5),511-536,1980)可知,低取代度羥丙基甲基纖維素與其他的添加劑相比,潤濕性低(接觸角大).例如,低取代度羥丙基甲基纖維素為50。,而為提高片羽的成形性而添加的微晶纖維素為約20。,交聯羧甲基纖雛素鈉為O

羧甲基澱粉鈉為0,部分a化澱粉為0,交聯聚乙烯吡咯烷酮為34。,潤濕性都很差.

本發明的目的在於提供一種低取代度羥丙基甲基纖維素及含有該纖維素的固態製劑,所說的低取代度羥丙基甲基纖維素可以改善潤濕性,即使是在與以前同樣的添加量、配合組成的條件下,也可以顯著縮短固態製劑的崩解時間.

本發明人等為解決這些問題而進行了深入的研究,結果發現,每葡萄糖單元的羥丙氧基的平均取代摩爾數為0.04-0.1的低取代度羥丙基纖雛素及含有其的固態製劑可以改善潤濕性,即使在與以前同樣的添加量、配合組成的條件下,也可顯著縮短固態製劑的崩解時間,

從而完成了本發明.

本發明的低取代度羥丙基甲基纖維素及含有其的固態製荊可以改善潤濕性,即使在與以前同樣的添加量、配合組成的條件下,也可顯著縮短固態製荊的崩解時間.

本發明的低取代度羥丙基甲基纖維素可以按照特開昭48-38858號公報、特開昭57-53100號公報中公開的方法合成,

一般來說,羥丙基纖雛素是指每葡萄糖單元(C6H.。魄)羥丙氧基的平均取代摩爾數為2.0-4.2的物質,平均取代摩爾敷為0.11。0.39的物質稱為低取代度羥丙基甲基纖維素.

另一方麵,本發明的低取代度羥丙基甲基纖維素中的羥丙氧基的平均取代摩爾數優選為每葡萄糖單元0.04-0.1.羥丙氧基相對於潤濕性呈現的是疏水性的效果,羥丙氧基的取代量越低,親水性越好,在改善潤濕性的同時,作為崩解劑的膨潤力降低.因此,羥丙氧基的平均取代摩爾數如果小於每葡萄糖單元0.04,則膨潤力大幅度降低,不夠理想,另一方麵,如果大於0.1,則渭濕性與已有的低取代度羥丙基甲基纖維素相同,另外,對於平均取代摩爾數的控製可通過調節與堿纖維索反應的環氧丙烷等羥丙基化荊的添加量而容易地進行.

每葡萄糖單元的平均取代摩爾敦,可以按照日本藥典的低取代度羥丙基纖雛素的定量法,求出羥丙氧基的取代%,再換算得到,本發明的低取代度羥丙基纖雛素適用於要求縮短崩解時間的任何

固態製荊.例如,在片羽的削造中,可以在壓片粉末的造粒時添加,也可在遣粒後的壓片粉末中混合,另外,在顆粒羽的製造過程中,可以在造粒組成中添加,在膠囊的製造過程中,可以混合配合在膠囊充填粉末中.

固態製荊中,除本發明的低取代度羥丙基甲基纖維素之外,例如還可以舍有主藥、硬醋酸鎂等潤滑刑、玉米澱粉,乳糖等賦形荊,其他的崩解荊,粘舍羽等,即,即使使用本發明的低取代度羥丙基纖雛素,也可以使用以前的配合組成,

本發明的低取代度羥丙基甲基纖維素,作為遣粒用的粘合製使用時,相對於幹燥後的固態稠劑,優選添加3~15重量%,混合到造粒後的壓片粉末或膠囊充填粉末中時,優選添加3-10重量%,作為賦形荊使用時,優選添加30重量%以上.即,可以在與以前相同的配合量範國內使用.

對如上製造的固態稠荊可以實施製劑上允許的手法例如薄膜包表或腸溶包衣等.

以下根據實施例和比較例更詳細地說明本發明,但本發明並不限定於實施例,

實施例1

(潤濕時間的測定)

在加入了50nl蒸餾水的lOOml燒杯中,投入試樣500mg,測定試樣被水麵潤濕為止的時間.

(壓片粉末的調{Ij)

將乙酰氨基酚(Acetoaminophen)(微粉,山本化學工業社稠)4009,粘合劑羥丙基甲基纖維素(TC-SE,信越化學工業社製)209溶於2659精製水中,使用小型流化床遣粒裝置(MultiplexMP-01,Po~rerlex公司製),按常法將上述水溶液噴霧造粒,調割成造粒粉末.

(低取代度化)

在低取代度羥丙基纖雛素的合成工序中,削減用於反應的環氧丙烷,按通常的條件,進行洗滌、幹燥、粉碎,得到的粉末的羥丙氧基平均取代摩爾數為每葡萄糖單元0-1.粉體物性與後述的比較例1中用的LH-11相同.

(片劑的調製)

將上述的乙酰氨基酚遣拉粉末2859與159低取代度羥丙基圩維素(羥丙氧基的平均取代摩爾數0.1)充分混合,然後混合69作為潤滑荊的硬脂酸鎂(SM-1000,蟒化學工業社製),鑭片壓片粉末.使用旋轉式壓片機(RT-S15K-T35,菊水製作所詞),用直徑9mm、12mmR的衝頭,壓片壓力157MPa,壓成每片306mg的片.

(物性評價)

按照日本藥典的崩解試驗法,用精製水作為試驗液,不使用轉盤,測定上述獲得片劑的崩解時問.低取代度羥丙基纖雛素的淘濕時間和片荊的崩解時間示於表1.

比較例1

使用實施例1調製的乙酰氨基酚造粒粉末和低取代度羥丙基甲基纖維素(LH-11,信越化學工業社製,羥丙氧基的平均取代摩爾數為0.26),在與實施飼l相同的組成,條件下壓片.得到的低取代度羥丙基甲基纖維素的潤濕時間和片棄J的崩解時間示於表1.

實施例2

(低取代度化)

與實施例同樣合成得到的粉末的羥丙氧基平均取代摩爾數為每葡萄糖單元0.05.粉體物性與比較例1中用的LH-II相同.

(片劑的調製)

使用實施例1調製的乙酰氨基酚造粒粉末,在與實施例1相同的組成、同樣的壓片條件下壓片.得到的低取代度羥丙基甲基纖維素的潤濕時間和片荊的崩解時同示於表1.

實施例3

(低取代度化)

與實施例1同樣合成得到的粉末的羥丙氧基平均取代摩爾數為每葡萄糖單元0.09.粉體物性與比較例l中用的相同.

(片劑的調製)

使用實施飼1中調製的乙酰氨基酚造粒粉末,在與實旄例l相同的組成,相同的壓片條件下壓片.得到的低取代度羥丙基甲基纖維素的潤濕時間與片荊的崩解時問示於表1.

比較側2

(低取代度化)

與實施例I同樣合成得到的粉末的羥丙氧基平均取代摩爾數為每葡萄糖單元0.03.粉體物性與比較例1中用的LH-11相同.

(片荊的調製)

使用實施例1中調製的乙酰氨基酚造粒粉末,在與實施倒l相同的組成、相同的壓片條件下壓片,得到的低取代度羥丙基甲基纖維素的潤濕時間與片荊的崩解時間示於表1.

羥丙基甲基纖維素

片劑

羥丙氧基的平均取代摩

爾數/葡萄糖單元

潤濕時問

崩解時間

實施飼1

0.1

4.9秒

1分44秒

實施飼2

0.05

2.3秒

2分4秒

實施例3

0.09

3.3秒

1分47秒

比較例1

0.26

11.2秒

5分30秒

比較例2

0.03

0.8秒

4分21秒

實施例4

(片荊的調製)

將實施例1的低取代度羥丙基甲基纖維素909與葛根湯浸膏粉末(葛根湯幹燥浸膏粉末F,阿爾卑斯藥品工業公司製)2109充分混合,然後混合作為潤滑羽的硬脂酸鎂(SM-1000,嬌化學工業社製)39,鑰戌壓片粉末.使用旋轉式壓片機(RT-S15K-T35,菊水製作所製),使用直徑9mm、12咖R的衝頭,壓片壓力14211Pa,壓成每片303mg的片,低取代度羥丙基甲基纖維素的潤濕時問與片劑的崩解時間示於表2.

實施例5

使用實施例2的低取代度羥丙基纖雛素,與實施例4同樣調製成片荊,測定崩解時間,結果示於表2.

實施例6

使用實施例3的低取代度羥丙基甲基纖維素,與實施飼4同樣調製成片劑,測定崩解時問,結果示於表2.

比較例3

使用比較例1中用的LH-11,與實施飼4同樣調製成片荊,測定崩解時同.結果示於表2.

比較例4

使用比較例2中用的低取代度羥丙基纖雛素,與實施例4同樣調製成片劑,測定崩解時問,結果示於表2.

羥丙基甲基纖維素

片棄l

羥丙氧基的平均取代摩爾數/葡萄糖單元

潤濕時間

崩解時間

實施倒4

0.1

4.9秒

27.5分

實施例5

0.05

2.3秒

33.2分

實施例6

0.09

3.3秒

29.7分

比較例3

0.26

11.2秒

47.5分

比較例4

0.03

0.8秒

66.6分

如實施例所示,本發明的低取代度羥丙基甲基纖維素與已知的製品(比較例1)相比,可以顯著改善潤濕性,顯著縮短片劑的崩解時間.

羥丙氧基的平均取代摩爾數極低時(比較倒2、4),雖然能改善潤濕性,但製成片劑時縮飯崩解時同的效果大幅減小,相反卻延長了.這被認為是由於極端降低平均取代摩爾數而導致大幅度減少膨潤力的結果.

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